Núcleo Arqueado do Hipotálamo: Um "Portal" da Ação da Insulina na Atividade Simpática. Mecanismos Fisiológicos que Ligam a Hiperinsulinemia Induzida pela Obesidade com a Hipertensão Arterial

Durante o ano de 1980, foi demonstrado que aumentadas concentrações de insulina circulante resultavam em aumentada atividade simpática tanto em humanos como em ratos. Posteriormente foi verificado que elevadas concentrações plasmáticas de insulina, ocorriam em situações como na resistência à insulina, condição comumente associada com a obesidade e síndrome metabólica. Estes achados levantaram a hipótese de que a hiperinsulinemia associada com a obesidade causava um aumento na atividade do sistema nervoso simpático, o qual, poderia ao menos em parte, explicar a hipertensão arterial relacionada com a obesidade. Em suporte a esta hipótese, estudos epidemiológicos realizados durante o início do ano de 1990 mostraram que indivíduos obesos tinham maiores níveis de insulina no sangue e pressão arterial.

Considerando estes efeitos, onde e como a insulina age no cérebro para aumentar a atividade simpática? Um recente estudo publicado no periódico The Journal of Physiology, por Cassaglia et al. 2010, provê uma convincente evidência de que em elevadas concentrações circulantes de insulina, esta age sobre neurônios no núcleo arqueado (ARC) no hipotálamo ventromedial, resultando em aumentada atividade simpática e sensitiva dos barorreceptores (Fig. 1). Estes autores verificaram que a infusão intravenosa de insulina em ratos anestesiados, causava um grande aumento (acima de 100%) na atividade do nervo simpático lombar, e que estes efeitos eram revertidos após microinjeções de um agonista do receptor GABA, o muscimol, tanto no ARC como no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN). Sabe-se que estes núcleos contêm uma elevada densidade de receptores de insulina, porém, estes autores verificaram que a insulina aumentava a atividade simpática quando injetada localmente sobre o ARC, e esta resposta não era vista quando injetada no PVN.

Se a insulina age em receptores no ARC, como ela é transportada da corrente sanguínea para atuar em receptores alvos no ARC? A insulina não atravessa a barreira hematoencefálica, mas ela pode ter acesso aos neurônios no ARC via endocitose mediada por receptor. Além disso, o ARC também contém capilares fenestrados, como aqueles vistos nos órgãos circunventriculares, tanto que a insulina pode ativar diretamente seus receptores no ARC sem necessitar do mecanismo de transporte específico.

Como mencionado anteriormente, a insulina sobre o PVN não aumenta a atividade simpática, porém, ao atuar sobre o ARC, esta aumenta a atividade simpática. Além do mais, neurônios presentes no ARC se projetam para o PVN, ativando os neurônios presentes neste núcleo, e a partir deste mecanismo, aumenta a atividade simpática. Isto ocorre porque os neurônios do PVN podem enviar projeções para o bulbo ventrolateral rostral (RVLM) no tronco encefálico, e neurônios no RVLM se projetarem para a cadeia simpática intermediolateral na medula espinal, aumentando o fluxo simpático, que em última instância, resultará em aumentos da freqüência cardíaca (FC) e pressão arterial (PA). Neurônios do PVN podem se projetar também para o núcleo do trato solitário (NTS), e deste para o RVLM, resultando em aumentos na FC e PA (Fig. 1).

Neurônios do ARC, além de se projetarem para o PVN, podem se projetar para o hipotálamo dorsomedial (DMH), assim como se projetarem para a substância cinzenta periaquedutal (PAG), locais que contêm neurônios que se projetam para o RVLM. A PAG pode também se projetar para o NTS e deste para o RVLM, e consequentemente aumentar a atividade simpática (Fig. 1).

Figura 1. Vias centrais postuladas envolvidas com o efeito da insulina sobre o fluxo simpático.

Estas vias explicam ao menos em partes, as respostas simpatoexcitatórias evocadas no ARC, isto porque, o ARC também responde a outros hormônios como a leptina e a grelina, as quais podem também contribuir para a hipertensão relacionada com a obesidade, para maiores detalhes veja a postagem publicada previamente "http://cienciadotreinamento.blogspot.com/2011/09/circuitos-neurais-centrais-envolvidos.html".

Todos os mecanismos descritos acima mostram as cascatas de reações envolvidas na obesidade, que podem levar ã resistência à insulina, seguido de uma hiperinsulinemia e hipertensão arterial, principalmente em situações crônicas. Diante disto, uma importante questão levantada é, como estas reações em cadeia podem ser tratadas fisiologicamente? De um ponto de vista fisiológico, o exercício físico, é o principal estressor fisiológico que pode atenuar ou reverter estas respostas induzidas pela obesidade. Sabe-se que um dos mecanismos envolvidos com a resistência à insulina induzida pela obesidade é a elevada concentração de ácidos graxos livres circulantes ou intramuscular, assim como subprodutos do metabolismo dos ácidos graxos de cadeia longa na musculatura esquelética, o qual pode causar resistência à insulina neste tecido por inibir a ação da insulina no músculo. Contudo, indivíduos treinados cronicamente em exercícios aeróbicos apresentam elevada densidade mitocondrial e capacidade para oxidar os ácidos graxos intramiocelular, evitando o acúmulo de subprodutos que causariam resistência à insulina. Diante disto, ao praticar exercícios aeróbicos cronicamente, o indivíduo além de experimentar inúmeros efeitos benéficos para a saúde, experimenta também uma melhora nos mecanismos envolvidos com a hipertensão causada pela obesidade.

Juliano Machado

Doutorando em Fisiologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP (2011); Mestre em Fisiologia da Performance (UFPR - 2010); Especialista em Fisiologia do Exercício (UFPR - 2009);Especialista em Fisiologia do Exercício (Gama Filho - 2008); Licenciatura Plena em Educação Física (UNIVILLE - 2006).

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Referência


Dampney RAL. Arcuate nucleus - a gateway for insulin's action on sympathetic activity. J Physiol, 2011.