Efeitos do Bloqueio do Gene da Miostatina sobre a Produção de Força, Potência e Degradação Proteica de Fibras Musculares

A atrofia muscular esquelética ocorre em inúmeras situações como no desuso pela imobilização, desnervação, caquexia no câncer, sepse, insuficiência renal crônica, queimaduras, etc. Os níveis de cortisol endógeno encontram-se elevados nas situações como na caquexia, e é provável que o cortisol medeie a atrofia muscular, pois, elevados níveis do glicocorticoide sintético dexametasona (DEX) são suficientes para causar perda de massa muscular (Glass 2010).

Por outro lado, a hipertrofia muscular esquelética pode ser mediada pelo fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1, insulin-like growth factor-1). O IGF-1 age em parte por estimular uma via de sinalização intracelular que ativa o fosfatidilinositol 3 quinase (PI3k) seguido da proteína quinase B, também conhecida por Akt, ou seja, o IGF-1 atua por meio da via intracelular PI3k/Akt, resultando em ativação de alvos abaixo que induzem síntese proteica. Tem sido demonstrado em animais que a ativação da Akt por duas semanas é o suficiente para duplicar a massa muscular esquelética, aumentos que induzem um aumento na área de seção transversa (CSA) das fibras individuais. Este efeito da Akt é mediado por uma proteína central da via de síntese proteica conhecida por mTOR ("mammalin target of rapamycin" ou alvo da rapamicina de mamíferos), seguido pela ativação de uma outra proteína abaixo da mTOR, também fundamental para a síntese proteica, conhecida por p70S6k (Figura 1). A proteína Akt além auto-regular vias de síntese proteica como mencionado anteriormente, também baixo regula vias de atrofia muscular, como por exemplo, a Akt baixo-regula a expressão gênica dos conhecidos atrogenes MuRF-1 (muscle RING finger 1) e MAFbx/atrogin-1 ("muscle atrophy F box" também conhecida por atrogina-1) (Glass 2010; Figura 1).

Além das vias descritas anteriormente, tem se estudado com bastante entusiamo, o efeito de uma outra proteína que é conhecida pela propriedade de ser um regular negativo da massa muscular esquelética, a miostatina. A miostatina ou fator de diferenciação de crescimento-8 (GDF-8), é um membro da superfamília de citocinas de fatores de crescimento transformador (TGF). A inibição da miostatina assim como uma mutação que resulte em perda de sua função, resulta em um aumento de até duas vezes na massa muscular do animal. Por outro lado, o tratamento com o recombinante de miostatina em animais resulta em caquexia e atrofia muscular. A miostatina se liga ao receptor de membrana plasmática de fibra muscular esquelética, o receptor activina do tipo IIb, resultando em recrutamento e na interação com o co-receptor ALK3 ou ALK4. A ligação da miostatina neste complexo de receptores resulta em fosforilação e ativação dos fatores de transcrição Smad-2 e Smad-3 (Figura 1). Estes fatores então induzem a regulação gênica específica da miostatina. Estudos tem demonstrado que a miostatina bloqueia a diferenciação de mioblastos em miotúbulos (Glass 2010). Devido ao impactante aumento de massa muscular que ocorre como resultado da inibição da miostatina, muito interesse tem sido focado sobre a inibição da miostatina para o tratamento da perda muscular (Mendias et al. 2011).

Enquanto se sabe que a inibição da miostatina resulte em aumento de massa muscular, pouco se sabe sobre as conseqüências funcionais de sua inibição sobre a musculatura esquelética, com especial atenção, sobre a contratilidade da musculatura esquelética. Neste sentido, um estudo publicado recentemente no periódico Journal of Applied Physiology, objetivou verificar qual o impacto da deficiência da miostatina sobre a contratilidade de fibras musculares permeabilizadas, sobre os níveis de atrogina-1 e nos níveis da cadeia pesada de miosina ubiquitinadas. O estudo demonstra que camundongos deficientes do gene da miostatina (MST-/-) apresentam maior CSA, mas não apresentam maior força isométrica (Fo) ou força isométrica específica (sFo), a qual é a Fo corrigida pela CSA, as quais são significamente menores do que dos animais controles positivos para miostatina (MST+/+). Os músculos dos animais MST-/- também apresentavam diminuídos níveis de atrogina-1 e de cadeia pesada de miosina (MyHC) ubiquitinada, ambos marcadores de atrofia muscular, quando comparados aos controles. Estes resultados sugerem que a miostatina aumenta o tamanho das fibras musculares e diminui os níveis de atrogina-1, mas não aumenta a produção de força das fibras musculares individuais (Figura 2). Os autores do estudo ainda mencionam que em lesões ou doenças que resultam em auto-regulação da atrogina-1 ou de outros genes da atrofia muscular, o bloqueio da miostatina pode atenuar a perda de massa muscular, contudo, a utilização destas propriedades como propósitos puramente ergogênicos não é suportado, devido aos resultados obtidos (Mendias et al. 2011).

Além destes resultados que o estudo atual nos mostra, é importante salientar que a janela entre a descoberta do gene da miostatina (1997) aos dias atuais ainda é bastante precoce, e muito ainda é preciso se estudar sobre os seus verdadeiros efeitos, não somente sobre a massa muscular esquelética, assim como também sobre outros órgãos e sistemas.

Juliano Machado

Doutorando em Fisiologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP (2011); Mestre em Fisiologia da Performance (UFPR - 2010); Especialista em Fisiologia do Exercício (UFPR - 2009);Especialista em Fisiologia do Exercício (Gama Filho - 2008); Licenciatura Plena em Educação Física (UNIVILLE - 2006).

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Referência

Glass DJ. Signaling pathways perturbing muscle mass. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 13:225–229, 2010.

Mendias CL et al. Decreased specific force and power production of muscle fibers from myostatin-deficient mice are associated with a suppression of protein degradation. J Appl Physiol 111: 185–191, 2011.