HIPÓXIA E CONTRIBUIÇAO PARA MELHORA DO DESEPENHO FÍSICO UMA VISÃO GERAL DA REDE DE ACONTECIMENTOS.

 

  Hipóxia tecidual refere-se à condição  na qual o fornecimento de O2 não é adequado e/ou insuficiente para manter o metabolismo aeróbio, com conseqüente estimulação do metabolismo anaeróbio para manter o fornecimento adequado de ATP.

   Segundo Berne & Levy 2008, existem quatro tipos de hipoxia tecidual:

O mais comum hipóxia hipóxica: ocasionada por diversas doenças pulmonares obstrutivas, fibrose pulmonar, doenças neuromusculares que levam a uma diminuição da pressão parcial de oxigênio com subseqüente diminuição da entrega de O2 para os tecidos, é ocasionada por diminuição da troca gasosa alveolar.

Hipóxia (estagnação) circulatória: resultado da diminuição do fluxo sanguíneo para determinado órgão, que é causado por doenças vasculares ou desvio arteriovenoso.

Hipóxia anêmica: resultado da incapacidade do sangue de transportar O2 conseqüência da baixa quantidade de hemoglobina (anemia) ou incapacidade da mesma de transportar o O2 devido a envenenamento por CO (monóxido de carbono) que se liga ao grupo heme da hemoglobina com afinidade pela HB 200 vezes maior que o oxigênio pelo HB.

Hipóxia Histotóxica: com freqüência causada por envenenamento como cianeto, que diferente da hipóxia anêmica, o envenenamento por cianeto impede a célula de usar o oxigênio, pois o cianeto bloqueia o sistema de transporte de elétrons mitocondrial assim impedindo a utilização do oxigênio no final da via.

  No exercício físico vigoroso diferente dos demais tipos de hipóxia citados acima, temos a hipóxia como fruto da obstrução dos vasos decorrente da constrição causada pela contração muscular.

  Quando o exercício físico se torna muito exaustivo e/ou vigoroso o fluxo sanguíneo local diminui com subseqüente diminuição do fornecimento de oxigênio.

   O sistema circulatório em conjunto com o sistema respiratório trabalha em conjunto para manter a homeostasia do oxigênio orgânico.

   Faremos uma breve revisão de como isso ocorre: temos diferentes pressões parciais de gases no corpo e no meio externo (ambiente), como sabemos que deve existir diferenças pressóricas para que haja movimento das moléculas de um meio com maior pressão para o de menor pressão.

   Com diferenças de pressão entre as vias aéreas em seus extremos o fluxo de ar ocorre com subseqüente troca gasosa, logo na inspiração o diafragma contrai, a pressão pleural fica mais negativa em relação à atmosférica e o gás flui para o interior dos pulmões levando oxigênio que esta em maior pressão no meio externo (ambiente) do que interno (pulmões, alvéolos).

  Inicia-se a troca gasosa, já que o sangue dos vasos que per funde os alvéolos pulmonares estão nesta hora com uma maior pressão de CO2 advinda dos tecidos e menor de oxigênio e ocorre a troca gasosa.

 

FIGURA 1. TRANSPORTE DE O2 E CO2 NO SANGUE ARTERIAL E VENOSO.

   Os tecidos metabolicamente ativos fazem uso do oxigênio desde que o fornecimento de O2 via plasma seja adequado, a partir do momento que ocorre uma obstrução parcial devido ao exercício físico vigoroso temos uma condição que como já elucidado antes se chama de hipóxia onde o fornecimento de oxigênio não é adequado para suprir a demanda metabólica do tecido, aí o tecido deve ter outra forma de fornecer energia que não seja necessário oxigênio, entrando o metabolismo anaeróbio.

   A hipóxia ocasionada no treinamento de endurance é um fator importante na melhora da plasticidade muscular, biogênese mitocondrial é um fator chave nas vias de sinalização responsáveis pela melhora de desempenho físico onde um possível aumento na capacidade e velocidade de oxidar ácidos graxos entre outros fatores possam ser influenciados por sinalizações celulares que são ocasionadas devido à hipóxia muscular.

   Durante o exercício físico vigoroso onde ocorre uma diminuição do fornecimento de oxigênio muscular induzindo a hipóxia tecidual, temos um desvio da via oxidativa e um aumento da via glicolítica, no entanto após o exercício de endurance de alta intensidade fatores de transcrição de proteínas que auxiliam no transporte de ácidos graxos que auxiliam na oxidação dos mesmos estão aumentados após  o exercício (Fluck, 2206;Hoppler,2003).

   A hipóxia induzida pelo exercício físico vigoroso também causa um aumento do volume mitocondrial, densidade do comprimento capilar e capacidade oxidativa mitocondrial, todos estes fatores causam uma melhora na capacidade oxidativa muscular.

   Uma metodologia amplamente utilizada é o treinamento em altitude por nadadores, jogadores de futebol entre outros desportistas que visa o treinamento vigoroso em localizações onde a altitude é um fator que prejudica a captação de oxigênio atmosférico objetivando uma maior participação do metabolismo anaeróbico bem como um transporte mais eficaz de oxigênio e entrega do mesmo visto o déficit causado pela altitude.

   Como isso ocorre durante o treinamento físico é uma rede de ligações endócrinas, neurais e celulares que devemos revisar.

Segundos mensageiros: hormônios e neurotransmissores transmitem sinais para a celula alvo, receptores detectam o sinal e traduzem a ligação do complexo hormônio-recepetor ou neurotransmissor-receptor em uma resposta celular adequada.

   O sistema adenilato ciclase é um importante e bem descrito sistema de segundos mensageiros para vias metabólicas.

    A adenilato ciclase (AC) é uma enzima ligada a membrana celular que reconhece o sinal quimico via recepetores beta e alfa 2 que modulam o aumento ou diminuição da atividade desta eznima, a mesma converte o ATP (adenodina trifosfato) em AMPc (3´,5´ monofosfato de adenosina ciclico) que da início a uma cascata de eventos celulares.

   O AMPc irá ativar um importante elo que será o AMPK (proteína quinase dependente de amp)

figura 2 A) A ativação da proteína quinase A via de eucariotos superiorescAMP. O C-libertados subunidades são fosforilar proteínas substrato em váriosserina specfic ou sites de treonina, respectivamente. Nisto ATP é convertido em ADP. (B) Um dos substratos da PKA é o PDE fosfodiesterase. Depois defosforilação por PKA, a enzima ativada catalisa a hidrolisa de cAMP para AMP.Daí a atividade da PKA é reduzida ou suprimida (controle de feedback).

  AMPK conhecida também como PKA (proteína quinase A) faz parte de uma família de enzimas dependentes de AMP.

   A PKA depois de fosforilada pode atuar sobre canais iônicos da célula ou fosforilar proteínas específicas e que se ligam a regiões promotoras do DNA determinando um aumento da expressão de genes alvos.

   AMPK ou PKA é um dos principais reguladores da biogênese mitocondrial,a mitocôndria como todos já sabem é uma organela responsável pela respiração celular.

   A mitocôndria é um coletor de oxigênio desse modo fazendo com que os tecidos utilizem do O2 disponível, sua membrana libera CO2 subproduto do metabolismo celular e fator determinante na respiração celular em exercícios de esforços máximos.

  O exercício físico provoca alterações na homeostasia regulando desse modo a expressão gênica, estimulando a tradução e codificação de proteínas que leva um aumento da densidade mitocondrial bem como capilar assim fazendo um maior uso do oxigênio ofertado.

   A hipóxia local decorrente do treinamento de endurance é um fator importante para a melhora da plasticidade muscular, biogênese mitocondrial e demais adaptações teciduais.

Os estudos mostram que a hipóxia induzida causa um desvio do metabolismo lipídico (atividade lipolítica) para um aumento da atividade glicolítica (metabolismo da glicose), no entanto no período pós exercício o nível de fatores de transcrição de proteínas de transporte de ácidos graxos está aumentada (Fluck,2006; Hoppler,2003).

  HIF-1 alpha Hypoxia-inducible factors (HIFs) são fatores de transcrição induzidos pela hipóxia tecidual, a diminuição do fornecimento de oxigênio ou pressão tecidual de oxigênio induz a uma cascata de ativação para promover a sobrevivência celular promovendo a supra regulação de genes responsáveis pela angiogenese através da regulação de genes como VEGF fator de crescimento vascular endotelial, enzimas glicolíticas (treinamento em altitude pode ajudar).

    Os RNA mensageiros do HIF-1 alpha mostra-se aumentado após o treinamento intenso em condições de hipóxia (Hoopler,2003)

   Atletas praticantes de treinamento de endurance apresentam um aumento na densidade mitocondrial, em fatores de respiração mitocondrial e na capacidade máxima oxidativa em virtude dos níveis de fatores de transcrição envolvidos na metabolização de ácidos graxos e na regulação do metabolismo oxidativo,por exemplo: COX1 (cytochrome c oxidase subunit I), componente importante na cadeia respiratória (Fluck,2004;Fluck,2006;Horowitz,2000).

   Fatores de sinalização como AMPK,P38 MAPK (mitogen-actived protein kinase) e PGC-1 alpha estimulam a expressão de proteínas mitocondriais e estão aumentados após uma sessão de treinamento de alta intensidade, e existe uma correlação proporcional a intensidade de treinamento, quanto mais alta a intensidade maior a expressão destas proteínas.

   PGC-1 alfa é coativador transcricional que regula genes envolvidos no metabolismo energético, logo esta proteína é o principal regulador da biogênese mitocondrial (Harridge, 2006).

   PGC-1 alfa regula a expressão de proteínas mitocondriais e estão altamente expressos em tecidos dependentes do metabolismo aeróbio como fígado, músculo esquelético e tecido adiposo marrom.

  Sabemos que fator limitante da capacidade oxidativa é o volume mitocondrial e demais componentes do maquinário oxidativo como enzimas, proteínas de transporte de ac.graxos etc.

   O oxigênio é utilizado pela “mitocôndria” ao final da cadeia transportadora de elétrons onde o liga-se com o hidrogênio.

figura 3 bomba de prótons, cadeia transportadora de elétrons

     Logo o oxigênio ou a falta de O2 pode ser um sinalizador para a biogênese mitocondrial e assim um fator chave para a capacidade oxidativa do músculo esquelético.

      Uma breve revisão de como ocorre a ligação do oxigênio, temos nos livros de bioquímica referente a fosforilação oxidativa a hipótese quimiostática ou hipótese de Mitchell (ver figura 3) diz que uma diferença de gradientes cria uma força propulsora para os prótons.

     A bomba de prótons: o transporte de elétrons esta acoplado a fosforilação do ADP pelo transporte de prótons (H+) através da membrana mitocondrial interna, estes prótons são bombeados da matriz para o espaço intermembranas.

  Através de uma gradiente elétrico da membrana mitocondrial interna (cargas mais positivas no exterior de membrana do que no interior) e um gradiente de pH este gradiente gera a força para impulsionar a síntese de ATP.

   Um fatores limitantes da fosforilação oxidativa é a oferta de oxigênio que geralmente é constante e se mantem  em condições favoráveis para que a mitocôndria trabalhe normalmente.

  Os métodos utilizados para dificultar a entrega de oxigênio são amplamente descritas nas literaturas atuais e antigas de treinamento esportivo, como treinamento em altitude, treinamento com snorkel entre outros.

EFEITOS DO DÉFCIT DE O2 E GENESE CORRELATAS

 

figura 4 influência do exercício, diminuição da PO2 (pressão parcial de oxigênio) na rede de sinalizações celulares

   Podemos observar na figura acima a participação do oxigênio na cascata da proteína PGC-1 alfa, vemos na figura também a ativação da VEGF (fator de crescimento endoletial vascular), que é uma proteína que participa na angiogenese, importante no aumento da vascularização tecidual.

   Os passos regulatórios da biogênese mitocondrial são: primeiramente a aumentada expressão e ativação de PGC1-alpha o qual tem como sinal o exercício de endurance.

   PGC-1 alpha leva a uma aumentada expressão de NRF 1 e 2(Nuclear respiratory factor 1 and 2) entre outros genes envolvidos no maquinário mitocondrial.

  NRF-1 e 2 se ligam a promotores e ativam a transcrição de genes que codificam proteínas da cadeia respiratória mitocondrial e estão envolvidos na expressão de fatores mitocôndrias de transcrição e tradução.

   NRF-1 ativa a expressão de genes nucleares que codificam o TFAM (mitochondrial transcription factor A) o qual se move para mitocôndria onde regula a transcrição do DNA mitocondrial (Hawley,2009).

O treinamento de endurance induz a um aumento na concentração de AMP:

figura 5:Biogênese mitocondrial é um componente da atividade contrátil induzida pela plasticidade muscular. Atividade contrátil do músculo esquelético (1) está associado com elevações da Ca2 + intracelular e ativação subseqüente de Ca2 + sensíveis moléculas sinalizadoras, como cálcio / proteína quinase dependente de calmodulina (CaMK). Além disso, a ressíntese de ATP resulta em um aumento da AMP o que leva à ativação da AMP-proteína quinase ativada (AMPK). Estas duas quinases interagem com proteínas específicas e influencia positivamente a transcrição de genes através de suas interações com o co-ativador de transcrição proliferador de peroxissomo ativado receptor-γ coativador-1α (PGC-1α). PGC-1α autoregula sua expressão gênica, juntamente com a expressão do fator-1 respiratórias nuclear (NRF-1) e NRF-2. NRF-1 e NRF-2 são fatores de transcrição de numerosos genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais. NRF-1 também induz a expressão do fator de transcrição mitocondrial A (Tfam). Tfam regula a expressão do DNA mitocondrial.(mtDNA) e outros genes, incluindo proteínas, como citocromo c oxidase subunidade I (COX I). NEMPS e mtDNA codificados proteínas são montadas para formar complexos multi-subunidade da enzima necessária para o consumo de oxigênio e síntese de ATP. Esta coordenação entre genomas nuclear e mitocondrial é necessário para a biogênese organela.

  O AMP ativa o AMPK por meio de mecanismos alostéricos, o AMPK funciona como um regulador do metabolismo energético diante disto quando maior a intensidade do exercício maior será a demanda energética e maior será a expressão desta via.

   O glicogênio muscular mostra-se um potente inibidor da sinalização do AMPK,estudos mostram um inversa relação entre o conteúdo de glicogênio muscular e a atividade de AMPK (Jorgensen,2006, 2007a).

   A hipóxia induz a angiogênese que é controlada pela PGC-1 alfa por meio da expressão gênica da VEGF (vascular endothelial growth factor), um aumento no número ou densidade capilar conseqüentemente irá aumentar a oferta e entrega de O2, o que levaria a um provável aumento do desempenho gerado pela hipóxia derivada do exercício de alta intensidade e/ou pelo método de treinamento induzindo o mesmo.

   PGC1_alpha e NRF-1 aumentam a expressão do fator de transcrição mitocondrial Tfam o qual irá se ligar ao DNA mitocondrial e replicar genes envolvidos na biogênese mitocondrial.

OBS: maiores explicações sobre o assunto procurar referencia três.

   A ativação derivada do exercício do fator chave na biogênese mitocondrial PGC-1 alpha são três kinases AMPK, Camk e MAPK (p38). 

   O AMPK em particular é uma kinase extremamente importante, onde é um aferidor do status energético celular.

  O stress energético é um grande sinalizador para esta kinase,o exercício de endurance é tipicamente conhecido por causar este tipo de stress.

  A hipóxia em alguns estudos parece ser um sinalizador na ativação das vias responsáveis por estimular a biogênese mitocondrial.

  A hipóxia como descrito em alguns estudos parece regular várias adaptações fisiológicas como biogênese mitocondrial, angiogenese, aumento da capacidade glicolitica via aumento da expressão de enzimas responsáveis por esta via, hipertrofia muscular esquelética entre inúmeras outras adaptações ocorridas pela sinalização da hipóxia.

  Em vista disto, vários métodos de treinamento tem sido utilizado visando o aumento de capacidades física tendo como precursor imediato a hipóxia como treinamento em altitude, método kaatsu entre materiais que dificultam a capacidade cardiorrespiratória para se usar durante o treinamento convencional

figura 5

 

  Em suma vemos que a hipóxia é um fator importante na adaptação voltada ao desempenho físico, e também a estética visto que se melhora capacidade oxidativa temos uma melhor capacidade na oxidação de ac.graxos, estudos demonstram que a hipóxia pode induzir o aumento em proteínas de transporte de ac.graxos FABP entre outras; o que devemos ter em mente é o quanto isso pode reverter de rendimento para nosso atleta ou aluno.

   Será que o desempenho irá melhorar em dados percentuais muito se induzir o atleta a uma hipóxia maior do que a causada pelo exercício?Qual o tipo de segurança deveu ter em usar métodos de treinamento que induzam além da hipóxia fisiológica causada pelo exercício uma restrição do oxigênio atmosférico e até onde isso reverterá em um melhor desempenho.

Acidentes com atletas que não dispõe da experiência com treinamento em hipóxia, ou técnicos que não dispõe da metodologia apropriada podem prejudicar o atleta.  

   O que devemos ter em mente é que a hipóxia induz inúmeras adaptações favoráveis, e que de maneira geral a hipóxia induzida pelo exercício físico para não atletas é normal, segura e um grande marcador para melhora de rendimento físico; e que treinadores e técnicos devem tomar cuidados com atletas onde se faz a necessidade de períodos de hipóxia induzidas de maneira além do usual fazendo o uso de métodos já citados. 

REFERÊNCIA BIBLIOGRAFICAS

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