Condições debilitantes como a caquexia no câncer, sepse, diabetes, inflamação induzida por queimaduras, imobilização do membro (desuso), dentre outras, resultam em atrofia muscular esquelética. A atrofia muscular é uma condição onde se observa um reduzido volume muscular através da mensuração como por exemplo, da área de secção transversa das fibras musculares ou peso muscular.
Comumente nestas condições debilitantes para a musculatura esquelética, observa-se um aumento na expressão gênica e proteica dos chamados atrogenes com função de ligases da proteína ubiquitina, atrogina-1/MAFbx e MuRF1. No entanto, ainda pouco se sabe sobre os mecanismos que estão envolvidos no controle do metabolismo de proteínas na musculatura esquelética, e a cada dia que passa, novos estudos vêm adicionar novas informações sobre os mecanismos fisiológicos básicos envolvidos neste processo. Vale apenas salientar aqui para quem não está familiarizado com os termos, estes atrogenes citados, são comumente utilizados como marcadores de atrofia muscular, pois, comumente em inúmeros estudos, sua expressão está aumentada.
Com o objetivo de adicionar novas informações fisiológicas envolvidas com a atrofia muscular esquelética induzida pela sepse, um recente estudo de autores da "Harvard Medical School", demonstrou algo novo bastante interessante sobre os mecanismos envolvidos na atrofia muscular induzida pela sepse em ratos. Estes autores observaram que a sepse auto-regula os níveis gênicos e proteicos da p300 (co-ativador transcricional), aumenta a atividade histona acetiltransferase (HAT), diminui a expressão da histona deacetilase-6 (HDAC6) juntamente com a atividade da HDAC (Alamdari et al. 2010). No entanto, de maneira geral, estes resultados apenas sugerem que a atividade transcricional encontra-se aumentada nesta situação catabólica, e que provavelmente isto, resulte em aumentada transcrição de genes que estão envolvidos com a atrofia muscular. Considerando a p300, é pensado que ele aumente a expressão ou transcrição gênica através do relaxamento da estrutura da cromatina; pelo recrutamento da maquinaria transcricional ao promotor alvo, incluindo aí a RNA polimerase; e por ativar moléculas adaptadoras.
Em outros experimentos, para melhor caracterizar os mecanismos envolvidos com a perda de massa muscular na sepse, estes autores também verificam que as mudanças na expressão da p300 e da HDAC na sepse, eram prevenidas pela utilização do antagonista do receptor de glicocorticoides (RU38486). E para demonstrar estes mesmos resultados numa visão oposta, os roedores foram tratamentos com dexametasona, e observou-se que este tratamento aumentava a expressão da p300 e atividade HAT, associada com reduzida expressão da HDAC-3 e -6 e atividade da HDAC (Alamdari et al. 2010).
No entanto, o resultado mais interessante deste estudo é que a utilização da droga inibidora da HDAC (trichostatin A), resultava em aumentada proteólise e expressão da ligase da proteína ubiquitina atrogina-1 (Figura 1). Assim, pela primeira vez foi demonstrado que a perda de massa muscular esquelética induzida pela sepse pode ser regulada pela acetilação dependente dos glicocorticoides, o qual resultava em aumentada expressão da p300 e reduzida expressão e atividade da HDAC (Alamdari et al. 2010). Além do mais, os autores do presente estudo mencionam que ativadores de HDAC possam ser alvos farmacológicos para o tratamento da perda de massa muscular induzida pela sepse ou outras condições catabólicas (Alamdari et al. 2010). Outro resposta bastante interessante observada neste estudo, é que estes efeitos catabólicos foram observados em músculos esqueléticos com fenótipo rápido, branco e rico em fibras musculares do tipo II (EDL).
Diante disto, através da utilização deste inibidor para a HDAC, este estudo mostra que parece existir uma relação entre a aumentada concentração de glicocorticoides na sepse, e que isto, provavelmente medeie a aumentada expressão p300 e reduzida da HDAC. Assim, este estudo acrescenta novos mecanismos envolvidos com a perda de massa muscular na sepse e ao mesmo tempo, aumenta o nosso conhecimento sobre os mecanismos fisiológicos observados à partir de um modelo que envolve um estímulo (sepse) e uma resposta (aumentada proteólise).
Juliano Machado
Doutorando em Fisiologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP (2011); Mestre em Fisiologia da Performance (UFPR - 2010); Especialista em Fisiologia do Exercício (UFPR - 2009); Especialista em Fisiologia do Exercício (Gama Filho - 2008); Licenciatura Plena em Educação Física (UNIVILLE - 2006).
Referência
Alamdari N et al. Sepsis and glucocorticoids upregulate p300 and downregulate HDAC6 expression and activity in skeletal muscle. Am J Physiol Integr Comp Physiol 299: R509–R520, 2010.
Nenhum comentário:
Postar um comentário